北海道大学 大学院工学研究院 / 大学院総合化学院 応用生物化学研究室

RESEARCH

生合成工学による創薬

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現在、使われている薬の半数以上は、放線菌やカビといった微生物が作る化合物を基に作られています。これらの化合物そのものは、毒があったり、水に溶けなかったりと問題が多く直接薬として使うことはできません。そこで、主に有機合成法で化合物の一部を改変し性質をより望ましくした後、薬として使われています。

我々の研究室では、この有機合成による薬の改変を、酵素触媒を使って行うことを目的に研究を行っています。
酵素触媒は、皆さんご存知のようにタンパク質ですので、その設計図はDNAに刻み込まれています。そこで望ましい酵素触媒の設計図(DNA)を、生物情報学を使ってゲノムデータベースに探索したり、時には新たな微生物をスクリーニングしたりして入手し、遺伝子工学を用いて酵素触媒を大量調製し実生産に役立てることを行っています。

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これがその具体像を図式化したものです。
医薬品候補(薬の基)を作る放線菌やカビといった微生物の中に、薬の基を改変する酵素触媒、すなわち、その設計図であるDNAを導入し、実用医薬品を最終産物として直接生産しようというものです。

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具体的には、ここに示した化合物で研究を行っています。
ここに示したコチレニンという化合物は、カビが生産する化合物で抗ガン活性があり、現在実際に薬として使用できるか確認するための臨床試験が行われています。しかし、この生産菌が、発見された山形大学での継代培養中、事故で死滅してしまい、現在、入手不可能です。そこで、抗ガン活性は無いのですが、構造が似た、フシコクシン、ブラシッシセンという化合物を生産するカビは入手可能なことから、これらの生合成に関与する遺伝子を遺伝子工学的手法で改変し、コチレニンを作れないか検討しています。

抗生物質開発のための新規代謝経路の解析

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次にもうひとつのテーマ、抗生物質開発のための新規代謝経路の解析について紹介します。
これまでの抗生物質は、細胞壁の有無に代表される「人間と微生物の構造の違い」や、リボソームに代表される「生命維持装置の違い」を利用して開発されてきました。しかしこのように開発された薬は、病原菌のみならず、人間にとって有用な乳酸菌も同時に殺してしまい、下痢などの副作用が出ます。また更に問題なのは、このような「人間と微生物の違い」に基づく薬の開発が年々困難になってきていることです。

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そこで我々は、「人間と微生物の違い」に注目するのではなく、「有用微生物」と「有害微生物」の代謝経路・生合成経路の違いに着目しています。
たとえば、生育に必須な同じ化合物、例えば同じ細胞壁を作るとしても、「有用微生物」と「有害微生物」で、異なる経路で生合成されれば、
「有害微生物」の経路のみを特異的に抑える薬の開発が可能になります。

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これがその実例ですが、メナキノンは、微生物にとって呼吸に必須な化合物であり、これを作れなくなると微生物は死んでしまいます。我々は、このメナキノンが、ピロリ菌などでは、ここに示したように、乳酸菌や大腸菌が持つ経路とは全く異なる経路で生合成されることを見出しました。従って、この新しい経路を阻害する化合物を見出すことが出来れば、ピロリ菌の特効薬が開発できると考えられ、現在、精力的にこの経路の詳細について解析を行っています。また、メナキノン以外にも、ゲノム情報を解析しながら、さらに新規な代謝経路が存在しないか調べています。


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